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如此简单的甘露糖如何抑制肿瘤的生长?_高鹰生殖中心

来源: 新华社
01:18:19

等你如此简单的甘露糖如何抑制肿瘤的生长?

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    原始标题:甘露糖如何抑制肿瘤生长这篇文章来自BioArt(ID:BioGossip)

    原标题:如此简单的甘露糖如何抑制肿瘤的生长?本文选自《生物艺术》(ID:Bio Gossip),作者:王晓,评语:康建生(郑州大学第一附属医院),周大鹏(同济大学),主编:哈萨克语。D-甘露糖,图片引自:http://commons.wikimedia.org/wiki/File:D-甘露糖。葡萄糖是己糖(单糖)的一种形式。癌症与hexose家族其他成员的反应相似吗?2018年11月22日,来自英国癌症中心的凯文·瑞恩的团队回答了这个问题。这项研究发表在《自然》杂志上,题为“甘露糖抑制肿瘤生长并促进化疗”。研究人员首先研究了不同类型的己糖,包括甘露糖、半乳糖、果糖、岩藻糖和葡萄糖,对不同癌症细胞系生长的影响(使用25nM浓度),并发现甘露糖显示出显著的抑制作用(图1)。图1:不同单糖对不同癌细胞生长的影响。其中甘露糖对癌症的抑制作用最为显著。甘露糖中的转运蛋白与葡萄糖相同(图2)。甘露糖摄取是否影响葡萄糖摄取?考虑到这个疑问,研究者们首先发现甘露糖可以增加AMPK的磷酸化水平(甘露糖诱导的AMPK的激活不依赖于AMP或ATP的变化,而与果糖-1,6-二磷酸水平密切相关,这很好地证实了AMPK的磷酸化水平。林胜彩教授的团队于2017发表在《自然》杂志上。详见:林胜才的《自然》打破了葡萄糖知觉的新机制[专家评论],然后发现甘露糖可以增加己糖-6-磷酸,而甘露糖不影响葡萄糖摄取,但增加细胞内葡萄糖含量,这在其他己糖中不存在。图2:既然甘露糖不影响葡萄糖摄取,那么甘露糖如何影响癌细胞的生长?研究人员发现,甘露糖-6-磷酸可以抑制三种参与葡萄糖代谢的酶:己糖激酶、磷酸葡萄糖异构酶(PGI)和己糖激酶、磷酸葡萄糖异构酶(PGI)和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶,从而影响三羧酸循环和戊糖。磷酸途径聚糖合成。类似地,这种代谢抑制在其他单糖中不存在。结论:甘露糖摄取可影响细胞内葡萄糖代谢。甘露糖通过抑制葡萄糖代谢而影响癌细胞的生长,甘露糖能影响癌细胞对化疗药物的反应吗?实验证明甘露糖确实能增加顺铂或阿霉素诱导的癌细胞凋亡,但其他己糖则没有这种作用。此外,利用CRISPR-Cas9方法,研究者发现上述甘露糖通过BAX和BAK的内源性途径影响细胞凋亡。这些实验是在体外用癌细胞系进行的,那么甘露糖在体内也有同样的作用吗?研究人员利用体内肿瘤发生实验构建荷瘤小鼠,然后通过饲养管(每周三次)和饮用水(连续)给予甘露糖给荷瘤小鼠。他们发现甘露糖不影响小鼠的体重和健康,但是可以显著抑制肿瘤的生长。此外,甘露糖可以增加阿霉素的体内抗癌作用,并显著延长小鼠的存活时间(图3)。图3:甘露糖可以抑制体内肿瘤的生长,增加阿霉素的抗癌作用,延长小鼠的存活时间。Mannose在体内外均有明显的抗癌作用。那么在所有的肿瘤中都是相似的吗?既然甘露糖可以影响新陈代谢,那么参与糖代谢的酶是否与甘露糖的抗癌作用有关?研究人员发现,PMI(该酶可以催化甘露糖-6-磷酸和果糖-6-磷酸的转化,并且磷酸甘露糖异构酶)[1]与甘露糖敏感性呈负相关。因此,研究人员敲除三个甘露糖不敏感癌细胞系(SKOV3、RKO和IGROV1)的MPI(编码PMI的基因),发现甘露糖治疗后细胞生长受到抑制,并且当甘露糖与化疗药物联合使用时,细胞凋亡增加。相反,MPI在甘露糖敏感细胞系中的过度表达可显著抑制甘露糖的作用。MPI在体内有相同的反应吗?随后,研究人员使用小鼠和体内肿瘤发生实验来证明MPI敲除细胞确实增加了对甘露糖的敏感性。接下来,研究人员使用组织芯片检测PMI在不同人肿瘤中的表达,包括卵巢癌、肾癌、乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌,并发现PMI在不同肿瘤中的表达是不同的,即使在同一肿瘤中也是如此。PMI在大肠癌中的表达最低,这意味着大肠癌可能对甘露糖敏感。因此,研究人员用两种结直肠癌小鼠模型用甘露糖治疗,发现肿瘤的生长明显受到抑制。总之,研究表明单独服用甘露糖或与化疗药物联合使用可以抑制肿瘤的生长。甘露糖治疗可能是一种简单而安全的靶向肿瘤生长的方法。然而,还需要进一步的研究来验证它。值得一提的是,去年7月,国家卫生研究院的中国科学家陈万军教授在《自然医学》上发表的一篇文章显示,D-甘露糖可以调节调节性T细胞(Treg),从而抑制自身免疫疾病[4]。专家评论01康建生(郑州大学第一附属医院教授)甘露糖是一种葡萄糖异构体,C-2羟基异构体,可以在体内转化为葡萄糖。它是糖基化修饰中涉及的主要单糖形式。本研究利用代谢流技术发现外源甘露糖不影响葡萄糖摄取,而6-磷酸甘露糖的积累影响糖酵解、三羧酸循环和戊糖磷酸途径。它能抑制体内外肿瘤的生长。此外,还检测了肿瘤细胞的甘露糖敏感性和磷酸甘露糖异构酶(PMI)。表达与表达呈负相关。葡萄糖的其他异构体或类似物,如糖、半乳糖和岩藻糖,没有类似的现象或功能。本研究报告对肿瘤治疗尤其是目前免疫治疗过热阶段的研究具有参考价值,表明代谢干预在肿瘤治疗中的可行性和安全性,特别是天然小分子文库尚需进一步探索和探索。甘露糖作为葡萄糖异构体、C-2差异异构体、结构上的细微差异和对肿瘤的抑制作用,提醒我们注意一个古老的问题:同手性,即L-氨基酸和葡萄糖在生活中的基本用途。当然,越来越多的证据表明,大脑可以使用右手氨基酸,如D-丝氨酸。考虑到手性和各种异构体,可用于发现的代谢小分子的数量是相当可观的。本文对甘露糖对新陈代谢的影响进行了全面的研究,但对甘露糖的糖基化修饰及其变化尚未进行深入的研究。随着质谱技术和纳米孔技术的不断发展和应用,对蛋白质组学及其修饰组织学的深入研究成为可能。02周大鹏(同济大学医学院教授)。为什么导致遗传性糖基化缺陷症Ib病的基因调节外源甘露糖对癌细胞的杀伤作用?葡萄糖转运蛋白在肿瘤中的高表达是一个明确的诊断指标。8-氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描(FDG-PET)是判断肿瘤的分类、分期和转移的最有效的手段之一。作为治疗靶点,国内外以葡萄糖转运体为靶点设计出了与葡萄糖相似的单糖类似物,并与铂等抗肿瘤药物偶联形成药物前体。由于葡萄糖转运体在癌细胞中的高表达,单糖类似物偶联药物以高于正常细胞的浓度摄取,从而增强杀伤癌细胞的特异性[5,6]。Gonzalez等人发现,未修饰的外源甘露糖可增加细胞质中6-磷酸甘露糖的浓度,干扰糖代谢途径,导致癌细胞能量耗竭,直接抑制癌细胞生长。更重要的是,Gonzalez等人的发现表明甘露糖-6-磷酸异构酶是一个新的潜在的药物靶点。敲除甘露糖-6-磷酸异构酶后,甘露糖对癌细胞的毒性显著增加[7]。甘露糖-6-磷酸异构酶是催化果糖-6-磷酸(F6P)和甘露糖-6-磷酸(M6P)相互转化的异构酶。甘露糖-6-磷酸与GTP反应生成GDP-甘露糖,它是体内N-糖基化所必需的核苷酸糖。该酶的缺失导致广泛的蛋白N-糖基化缺陷[8]。甘露糖-6-磷酸异构酶基因突变的患者被分类为Ib型糖基化先天性疾病,其特征是低血糖、血栓形成和蛋白丢失性肠病。这些患者的N-糖基化缺陷可以通过饮食中补充外源甘露糖部分纠正。然而,静脉注射外源性甘露糖可诱发昏迷和抽搐,可能是通过抑制糖代谢途径并在annose-6-磷酸异构体中存在高浓度的胞内甘露糖突变时导致细胞能量衰竭。RASE基因〔9〕。因此,选择性抑制癌细胞中甘露糖-6-磷酸异构酶将提高外源性甘露糖治疗癌症的有效性和安全性。外源甘露糖对癌细胞的杀伤作用是一个令人惊讶的发现。这也再次表明,我们对糖生物学的新兴领域知之甚少。与糖相关的抗癌机制和药物靶点将导致蛋白质和基因研究的医学突破。生物艺术编者按:虽然《生物化学》教科书中的普通甘露糖看起来很微不足道,但它就是这样微不足道的六糖,最近焕发了新的活力。《自然》杂志上的实验可以在大多数生物实验室里进行,但是为什么这么久以前呢?相反,葡萄糖不应该太热。这篇文章有趣的不仅仅是对肿瘤的抑制作用。更有趣的是,六糖中的甘露糖和葡萄糖在某种意义上似乎具有相反的功能。它们在激活AMPK信号方面完美地互补,这可能是细胞生命活动平衡对外部变化的美妙响应。参考文献1。Pavlova,N.N.

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